Killed Again, Mr. Detective? xoay quanh cuộc sống của Sakuya Outsuki, con trai của một thám tử huyền thoại. Dù thừa hưởng tài năng phá án từ cha, Sakuya lại có xu hướng né tránh những vụ án phức tạp, thay vào đó chỉ nhận những vụ việc đời thường. Tuy nhiên, định mệnh trớ trêu luôn đẩy cậu vào những tình huống nguy hiểm đến tính mạng. Điểm đặc biệt nhất của Sakuya là khả năng tái sinh sau mỗi lần bị sát hại, một năng lực mà cậu dùng để tiếp tục hành trình phá án cùng sự hỗ trợ đắc lực của cô trợ lý tận tâm Lilithea
